Gemelos Digitales Biomédicos
Gemelos Biomédicos
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Durante más de una década, el científico computacional Juan R. Perilla de la Universidad de Delaware ha estado trabajando en la reconstrucción digital de una estructura muy particular del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Perilla y sus colegas se propusieron crear un modelo digital tridimensional activo de la cápside, o envoltura, del virus, que los investigadores pudieran estudiar y analizar como si estuvieran trabajando con una partícula real. Según Perilla, el poder de procesamiento requerido para construir la simulación fue significativo, ya que el modelo necesitaba rastrear cómo un cambio en un área afectaría las interacciones de los dos millones de átomos en la partícula.
Perilla y su grupo lograron construir el modelo y demostrar varios medios de probar la simulación para asegurarse de que se comporte como lo haría en el mundo real. “Realmente puedes interrogar la partícula simulada, empujando y tirando de la cápside como si estuvieras probando el sistema físico real”, dice Perilla. “Olvidas que es una copia digital que ha sido validada físicamente”.
El trabajo ha dado como resultado al menos un descubrimiento clínicamente útil, revelando que la envoltura de la cápside no es rígida como los científicos creían anteriormente, sino que realmente puede deformarse, permitiendo que la partícula viral se deslice a través de espacios más pequeños de lo esperado. En un sentido más amplio, la investigación de Perilla refleja el creciente interés y progreso hacia el diseño de “gemelos digitales” biomédicos, modelos simulados de fenómenos y sistemas biológicos a múltiples escalas, desde partículas virales hasta enfermedades, órganos e incluso personas enteras.
El concepto del gemelo digital ganó popularidad en la industria, y aunque las aplicaciones potenciales se han ampliado, la idea básica sigue siendo la misma. En general, un gemelo digital funcional consta de tres elementos, según el biólogo computacional e investigador en complejidad James Glazier de la Universidad de Indiana en Bloomington. Hay un flujo de datos casi en tiempo real que informa la evolución del estado de la entidad biológica original, máquina o parte; un modelo simulado o representación de la evolución temporal del original; y lo que Glazier llama un comparador, o una forma de hacer coincidir un resultado predicho con el resultado observado.
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En la fabricación, los ingenieros construyen un modelo simulado de un motor de avión, basado en sus especificaciones de diseño precisas, que funciona como la versión del mundo real. Luego, equipan los motores reales y operativos con sensores que miden diferentes variables en tiempo real. A medida que el motor equipado con sensores funciona, los datos observados se comparan con las predicciones del modelo simulado para monitorear si el original está funcionando correctamente. “Si hay una divergencia entre el pronóstico y el valor observado, eso puede indicar que hay un problema con un motor, por lo que se retira del servicio antes de que ocurra una falla”, explica Glazier.
General Electric y otras compañías han utilizado con éxito los gemelos digitales para garantizar el funcionamiento seguro y eficiente de una amplia variedad de piezas y productos. Hoy en día, los investigadores están construyendo gemelos digitales de bosques, almacenes, ciudades e incluso planetas. Aplicar estos sistemas a la biología y modelar el funcionamiento de órganos o incluso individuos completos es un trabajo mucho más difícil pero que está recibiendo atención. Las Academias Nacionales de Ciencias, Ingeniería y Medicina recientemente establecieron un comité para delinear las principales necesidades de investigación y las direcciones potenciales para este campo incipiente.
Expandirse desde la industria hasta la biomedicina no es un salto pequeño, según los expertos. “La diferencia es que sabes cómo funciona ese motor”, señala el biólogo computacional y cirujano practicante Gary An en la Universidad de Vermont. “Tienes una comprensión mecánica precisa de cómo se comporta ese sistema. El desafío con la biología es que existe una incertidumbre epistémica perpetua con respecto a cuán correctas son nuestras especificaciones”.
Los sistemas biológicos tampoco siguen el guion de un estricto documento de diseño o conjunto de planes. “La biología se trata de interacciones, se trata de dinámica, se trata de autoorganización y propiedades emergentes”, agrega Glazier. “Y por lo tanto, solo conocer las listas de partes y las instantáneas estáticas del estado no te dirá qué va a suceder a continuación”.
Figura. Modelo de malla del VIH.
Y sin embargo, los beneficios potenciales de los gemelos digitales biomédicos son enormes. Si los médicos tuvieran acceso a un gemelo digital realista de un paciente de hospital, en lugar de recetar un tratamiento y esperar semanas o meses para ver cómo funciona, podrían acortar el ciclo de retroalimentación, midiendo constantemente el impacto observado en comparación con los resultados previstos. Esta capacidad de respuesta sería enormemente útil en la lucha contra afecciones de inicio rápido como la sepsis, la cascada de reacciones a una infección que mata al menos a 375,000 adultos estadounidenses cada año.
Reinhard Laubenbacher, director del Laboratorio de Medicina de Sistemas de la Universidad de Florida, cuyos esfuerzos para construir un gemelo digital del sistema inmunológico humano fueron perfilados en un artículo anterior de Comunicaciones ( https://bit.ly/40EOqNf ), está trabajando para construir un modelo simulado de neumonía. Hoy en día, los pacientes con neumonía grave son tratados en la unidad de cuidados intensivos de un hospital. Los algoritmos de aprendizaje automático pueden predecir, con una precisión extremadamente alta, si esos pacientes sobrevivirán a esa infección. Lo que los algoritmos no proporcionan son posibles intervenciones que puedan aumentar las posibilidades de supervivencia del paciente. Esto es tarea del médico, por supuesto, pero un gemelo digital podría ayudar al médico en este esfuerzo.
Laubenbacher y sus colegas esperan construir simulaciones que modelen la respuesta inmunológica del paciente a la infección que condujo a la neumonía. Esto permitiría a los médicos evaluar rápidamente diferentes tratamientos en simulación y, idealmente, ayudarles a elegir uno con la mayor probabilidad de cambiar la evaluación de riesgo del paciente para mejor. El gemelo complementaría las capacidades del médico.
La complejidad del modelo y el hardware necesario para ejecutarlo presentan desafíos significativos. Perilla necesitaba supercomputadoras para crear su representación digital de la cápside del VIH. Si los médicos van a operar un gemelo digital en tiempo real, probablemente no podrán ejecutar modelos complejos a varias escalas, sino que tendrán que confiar en versiones más simples y abstractas que requieran menos potencia computacional. Los investigadores deberían construir modelos que puedan ejecutarse en una tableta portátil y aún así hacer predicciones precisas, lo cual no es una tarea fácil.
Actualmente se utilizan variaciones modificadas de los gemelos digitales como herramientas de apoyo a la toma de decisiones para pacientes cardíacos. La compañía Heartflow desarrolló una tecnología que utiliza una tomografía computarizada (TC) del corazón de una persona, junto con dinámica de fluidos computacional (CFD), para construir una representación tridimensional del corazón que simula el flujo sanguíneo a través de las arterias. Este gemelo digital es más una instantánea que un modelo vivo y actualizado, pero puede resaltar posibles problemas en el flujo sanguíneo. Si se requiere una cirugía de derivación, el cirujano puede probar diferentes ubicaciones del vaso sanguíneo que se va a implantar quirúrgicamente y ver cómo afecta cada una el flujo sanguíneo en la simulación de CFD. Laubenbacher señala que esto no encaja exactamente en el paradigma del gemelo digital, ya que el modelo del corazón del paciente no evoluciona en respuesta a datos en tiempo real, pero es una simulación del mundo real que está mejorando los resultados hoy en día.
“El desafío con la biología es que existe una incertidumbre epistémica perpetua en cuanto a cuán correctas sean nuestras especificaciones.”
De manera similar, el modelo altamente avanzado y realista de Perilla podría no clasificarse técnicamente como un gemelo digital, ya que no se actualiza en función de los datos en tiempo real recopilados en la fuente, pero su trabajo inicial mostrando las propiedades inesperadas del capsidio en la simulación también tuvo un impacto significativo, inspirando una nueva forma de tratamiento farmacológico.
“Hace diez años, era aún más difícil convencer a la gente de que estas simulaciones valían la pena”, recuerda Perilla. “Hemos estado nadando contra la corriente durante mucho tiempo. Pero ahora es validador ver que los sistemas en los que has estado trabajando tienen una verdadera oportunidad de mejorar la calidad de vida de las personas en estas comunidades.”
Como parte de una reunión de recopilación de información para informar su nueva iniciativa, las Academias Nacionales convocaron a una amplia gama de expertos en gemelos biomédicos, incluyendo a Perilla, Laubenbacher, Glazier, An y otros, para delinear las necesidades y oportunidades futuras, incluyendo las variaciones de gemelos digitales que podrían ser útiles, los datos requeridos y las herramientas necesarias para recopilar estos datos y utilizarlos para informar la simulación. Según Laubenbacher, parte de este hardware existe hoy en día, mientras que parte no; espera que los esfuerzos y la atención de las Academias Nacionales ayuden a enmarcar el desarrollo.
Su trabajo sobre la neumonía, por ejemplo, se beneficiaría de la tecnología que permite a los médicos recopilar datos detallados sobre lo que está sucediendo dentro de los pulmones de un paciente. “Necesitas poder obtener mediciones de ese paciente que no obtendrías de un análisis de sangre, por ejemplo, y deben ser en su mayoría no invasivas porque los pacientes están extremadamente enfermos”, explica Laubenbacher.
Perilla está emocionado por los aspectos tecnológicos de este desafío y la posibilidad de construir gemelos digitales en tiempo real que se actualicen constantemente de sistemas que anteriormente estaban fuera de alcance. “Las escalas más grandes han tenido la oportunidad de avanzar más rápidamente en comparación con las escalas más pequeñas, pero ciertamente crea una perspectiva aspiracional para el trabajo”, dice Perilla. “De hecho, nos gustaría construir modelos que puedan recibir retroalimentación en tiempo real. Desarrollar nuevas tecnologías para poder capturar el comportamiento de los sistemas de manera automatizada será el futuro del campo.”
“Desarrollar nuevas tecnologías para poder capturar el comportamiento de los sistemas de manera automatizada será el futuro del campo.”
A pesar de la magnitud de la tarea y la lista de tareas pendientes de desarrollo de tecnología, los investigadores creen que podría haber un progreso significativo hacia la construcción de más de estas útiles simulaciones biomédicas en los próximos años. “Hay un sentido de emoción, no de que podamos entregar los gemelos médicos definitivos hoy”, dice Glazier, “sino de que podemos lograrlo, y no en 20 o incluso 10 años, sino en cinco años.”
Lectura adicional
Bryer, A., Rey, J., y Perilla, J. Mecánica macromolecular eficiente en rendimiento a través de un agrupamiento generalizado basado en la forma a nivel subnanométrico, Nature Communications 14, 2023.
Laubenbacher, R., Sluka, J., y Glazier, J. Uso de gemelos digitales en infecciones virales, Science , Vol. 371, No. 6534, 12 mar 2021.
Laubenbacher, R. et al. Construir gemelos digitales del sistema inmunológico humano: hacia una hoja de ruta, npj Digital Medicine 5, 64 (2022).
Jones, D. et al. Caracterización del gemelo digital: una revisión sistemática de la literatura, CIRP Journal of Manufacturing Science and Technology , Volumen 29, Parte A, 2020.
Boulous, K. y Zhang, P. Gemelos digitales: desde la medicina personalizada hasta la salud pública de precisión, Journal of Personalized Medicine , 11, 745, 2021.
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Autor
Gregory Mone es coautor, junto con Daniela Rus, del próximo libro The Heart and the Chip.
©2023 ACM 0001-0782/23/10
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